Date : 20040202
Dossier : T-877-02
Référence : 2004 CF 177
ENTRE :
BAYER AG et BAYER INC.
demanderesses
et
APOTEX INC.
et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ NATIONALE ET DU BIEN-ÊTRE SOCIAL
défendeurs
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
[1] Depuis 1987, la demanderesse Bayer AG est titulaire du brevet canadien 1,218,067 (le brevet ou le brevet 067) portant sur l'antibactérien chlorhydrate de ciprofloxacine (ciprofloxacine) fabriqué selon les procédés revendiqués dans le brevet ou selon leur équivalents chimiques manifestes. La demanderesse Bayer Inc. (auparavant Miles Canada Inc.) vend la ciprofloxacine au Canada aux termes d'un avis de conformité délivré par le ministre de la Santé nationale et du Bien-être social (le ministre) en application de l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, C.R.C. (1985), ch. 870 (le Règlement sur les aliments et drogues). Le brevet 067 a été délivré le 17 février 1987, sur une demande déposée en août 1982 et expire le 17 février 2004. Depuis 1993, la défenderesse Apotex Inc. (Apotex) a déposé plusieurs avis d'allégation portant que le brevet est invalide ou qu'il n'y a pas contrefaçon du brevet. L'avis d'allégation en cause dans la présente affaire est le huitième avis d'allégation d'Apotex relativement à la ciprofloxacine et sa deuxième allégation de non-contrefaçon concernant le brevet 067. Dans ce huitième avis d'allégation, Apotex allègue qu'aucune revendication pour le médicament en soi ni aucune revendication pour l'utilisation du médicament ne seraient contrefaites advenant la fabrication ou la vente de ciprofloxacine préparée selon le procédé proposé par Apotex.
[2] À titre de question préliminaire, les demanderesses Bayer AG et Bayer Inc. (Bayer) demandent une ordonnance déclarant que l'avis d'allégation d'Apotex est invalide pour inobservation de l'article 5 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), DORS/93-133, modifié (le Règlement sur les avis de conformité) sur le fondement qu'Apotex n'a pas déposé de demande d'avis de conformité à l'égard de son procédé pour la ciprofloxacine avant de signifier son avis d'allégation de non-contrefaçon à Bayer. Bayer soutient également que l'allégation contenue dans l'avis d'allégation d'Apotex n'est pas « relative à » sa présentation de drogue nouvelle et que, par conséquent, Apotex n'a pas observé le sous-alinéa 5(3)c)(i). Bayer plaide donc que la Cour n'a pas compétence pour se prononcer sur le fond de l'avis d'allégation de non-contrefaçon d'Apotex.
[3] À titre subsidiaire, Bayer demande, en vertu du paragraphe 6(1) du Règlement sur les avis de conformité, une ordonnance interdisant au ministre de délivrer à Apotex un avis de conformité selon l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues à l'égard des comprimés de ciprofloxacine sous forme posologique de 100 mg, 250 mg, 500 mg et 750 mg en vue de l'administration par voie orale, avant l'expiration du brevet 067. Dans la présente procédure, Bayer tente de démontrer que l'étape 2 du procédé de production de la ciprofloxacine en six étapes d'Apotex constitue un équivalent chimique manifeste du procédé visé dans les revendications 8(1) et 14(10) du brevet 067 et que, donc, l'allégation de non-contrefaçon d'Apotex est sans fondement.
[4] Le régime législatif et la procédure détaillée intéressant la présente affaire ont été expliqués dans de nombreuses décisions et il n'y a pas lieu de les répéter ici (voir, par exemple, la décision Hoffman LaRoche c. Canada (1996), 67 C.P.R. (3d) 484 (C.F. 1re inst.), confirmée par (1996), 70 C.P.R. (3d) 206 (C.A.F.)). Il importe toutefois de noter qu'il incombe à Bayer de démontrer, suivant la prépondérance de la preuve, que l'allégation de non-contrefaçon d'Apotex est sans fondement. Pour s'acquitter de ce fardeau, Bayer doit réfuter une partie ou la totalité des allégations contenues dans l'avis d'allégation, lesquelles sont présumées être vraies et permettraient au ministre, si elles n'étaient pas contestées, de délivrer un avis de conformité.
[5] Les deux questions principales qu'il faut trancher dans la présente demande sont les suivantes :
I. La question de la compétence : La Cour est-elle dépourvue de la compétence pour se prononcer sur le fond du fait qu'Apotex n'a pas observé l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité?
II. La question de la non-contrefaçon : L'étape 2 du procédé de production de la ciprofloxacine en six étapes d'Apotex constitue-t-elle un équivalent chimique manifeste du procédé visé dans les revendications 8(1) et 14(10) du brevet 067? Si la réponse à cette question est négative, l'allégation de non-contrefaçon d'Apotex est fondée.
I.La question de la compétence
[6] Au cours des débats, il a été convenu que les arguments de l'abus de procédure et de la « demande factice » soulevés par Bayer dans ses observations écrites seraient considérés comme fusionnés dans l'argument sur la compétence qui suit.
[7] Bayer plaide qu'Apotex n'a pas observé l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité et que, par conséquent, l'avis d'allégation d'Apotex est nul, ce qui enlève à la Cour la compétence pour se prononcer sur le fond.
[8] D'abord, Bayer soutient que la modification de la présentation de drogue nouvelle d'Apotex par la voie d'un « préavis de modification « constitue une « demande d'avis de conformité « au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité et que, par conséquent, aux termes du sous-alinéa 5(3)c)(i), Apotex était obligée de déposer son préavis de modification avant de signifier son avis d'allégation de non-contrefaçon; Bayer fait valoir qu'Apotex n'a pas observé cet ordre.
[9] Ensuite, Bayer présente un argument subsidiaire pour le cas où la Cour conclurait que la mise à jour par voie de préavis de modification ne constitue pas une « demande d'avis de conformité » , à savoir que la « demande d'avis de conformité » , au sens de l'article 5, est la présentation abrégée de drogue nouvelle sous-jacente d'Apotex. Bayer plaide qu'aux termes du sous-alinéa 5(3)c)(i), lorsqu'une seconde personne, en l'occurrence Apotex, a déposé une demande d'avis de conformité et qu'elle allègue la non-contrefaçon, elle est tenue de signifier à la première personne, en l'occurrence Bayer, un avis de l'allégation « relative à « la demande d'avis de conformité déposée auprès du ministre. Bayer dit que la présentation abrégée de drogue nouvelle d'Apotex contient un procédé visé par une interdiction antérieure et ne contient pas le procédé actuel d'Apotex qui fait l'objet de l'avis d'allégation d'Apotex dans la présente procédure. Bayer plaide donc que l'allégation contenue dans l'avis d'allégation d'Apotex n'est pas « relative à » sa présentation abrégée de drogue nouvelle et que, par conséquent, Apotex n'a pas observé le sous-alinéa 5(3)c)(i).
A. Est-il exact qu'Apotex n'a pas observé l'ordre prévu au sous-alinéa 5(3)c)(i)?
[10] Aux termes du paragraphe 5(1) du Règlement sur les avis de conformité, lorsqu'une seconde personne, en l'occurrence Apotex, dépose ou a déposé une « demande d'avis de conformité » à l'égard d'une drogue et compare cette drogue à une autre drogue ou fait un renvoi à une autre drogue dans le but de démontrer la bioéquivalence, et que l'autre drogue a été commercialisée au Canada aux termes d'un avis de conformité et qu'une liste de brevets été soumise à son égard, elle doit soit déclarer qu'elle accepte que l'avis de conformité ne sera pas délivré avant l'expiration du brevet, soit alléguer la non-contrefaçon (ou faire une autre des allégations prévues à l'alinéa 5(1)b)).
[11] Le sous-alinéa 5(3)c)(i) prévoit que la demande d'avis de conformité doit être déposée auprès du ministre avant la signification de l'avis d'allégation de non-contrefaçon ou en même temps que cette signification. Le sous-alinéa 5(3)c)(i) du
Règlement sur les avis de conformité prévoit notamment :
| 3) Lorsqu'une personne fait une allégation visée aux alinéas (1)b) [...], elle doit: ...
c) si l'allégation est faite aux termes des sous-alinéas (1)b)(iv)...: (i) signifier à la première personne un avis de l'allégation relative à la demande déposée selon les paragraphes (1) [...], au moment où elle dépose la demande ou par la suite
... |
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(3) Where a person makes an allegation pursuant to paragraph (1)(b) [...], the person shall ...
c) if the allegation is made under subparagraph (1)(b)(iv)...,
(i) serve on the first person a notice of the allegation relating to the submission filed under subsection (1) [...] at the time that the person files the submission or at any time thereafter
... |
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[12] Par rapport à ces règles, certains éléments de la présente affaire ne sont pas contestés. Apotex a déposé au départ sa présentation abrégée de drogue nouvelle pour la ciprofloxacine en 1993 et le ministre l'avait donc dans ses dossiers au moment où l'avis d'allégation en cause dans la présente procédure a été signifié. Les parties conviennent que, le 25 avril 2002, Apotex a déposé auprès du ministre des renseignements relatifs à un « préavis de modification » contenant le procédé d'Apotex, lequel fait l'objet de l'avis d'allégation de non-contrefaçon dans la présente procédure. Les parties conviennent encore que le préavis de modification d'Apotex met àjour la présentation abrégée de drogue nouvelle pour la ciprofloxacine qu'Apotex avait déposée antérieurement. Le ministre a accusé réception des renseignements relatifs au préavis de modification le 26 avril 2002. Apotex a envoyé à Bayer son avis d'allégation à l'égard de son procédé par courrier recommandé le 22 avril 2002 et, aux termes du paragraphe 9(2) du Règlement sur les avis de conformité, l'avis d'allégation est réputé avoir été signifié à Bayer cinq jours après sa mise à la poste, soit le 27 avril 2002.
[13] Compte tenu de cette chronologie des faits, Bayer soutient que la présentation abrégée de drogue nouvelle d'Apotex, modifiée par le préavis de modification en 2002, constitue une « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité et que les règles prévues au sous-alinéa 5(3)c)(i) sur l'ordre des documents ont donc été engagées par le dépôt du préavis de modification en 2002. Aussi, Bayer fait-elle valoir que le sous-alinéa 5(3)c)(i) exigeait qu'Apotex ait soumis son préavis de modification avant la signification à Bayer de l'avis d'allégation de non-contrefaçon ou en même temps que cette signification.
[14] Apotex répond qu'un préavis de modification ne constitue pas une « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité, de sorte que la règle prévue au sous-alinéa 5(3)c)(i) voulant que le demande d'avis de conformité soit déposée auprès du ministre avant la signification de l'avis d'allégation ou en même temps que cette signification ne s'applique pas au préavis de modification d'Apotex.
[15] Un fait important sous-tend l'argumentation de Bayer : Santé Canada a commencé par juger que les renseignements déposés comme l'objet du préavis de modification renfermaient des insuffisances et un certain nombre de mois se sont écoulés avant qu'ils soient jugés acceptables; le 26 avril 2002, Apotex a tenté de déposer un préavis de modification relatif à son procédé, mais son contenu n'a pas été jugé acceptable avant le 28 juin 2002. Aussi Bayer soutient-elle que le document déposé par Apotex n'est pas devenu une « demande « avant le 28 juin 2002 et a donc été déposé après la signification de l'avis d'allégation à Bayer le 27 avril 2002. Bayer plaide donc qu'Apotex n'a pas observé l'ordre prévu au sous-alinéa 5(3)c)(i).
[16] Pour déterminer si Apotex a observé l'ordre prévu au sous-alinéa 5(3)c)(i), il faut déterminer d'abord quel est l'effet juridique d'un « préavis de modification » , puis si la modification d'un présentation abrégée de drogue nouvelle par la voie d'un préavis de modification constitue une « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité.
[17] Bayer s'appuie sur la Ligne directrice de la Direction des produits thérapeutiques, Gestion des présentations de drogues (la Ligne directrice Gestion des présentations de drogues) pour plaider que, si un préavis de modification renferme des insuffisances lors du dépôt, il ne constitue pas une « demande d'avis de conformité » tant que tous les documents voulus n'ont pas été déposés et acceptés par le ministre en vue de l'évaluation.
[18] L'objet de la Ligne directrice Gestion des présentations de drogues est d'exposer la façon dont la Direction des produits thérapeutiques gère les renseignements et les documents présentés par les promoteurs conformément à la Loi sur les aliments et drogues, L.R.C. (1985), ch. F-27 et au Règlement sur les aliments et drogues. La ligne directrice s'applique à « tous les types de présentations de drogues « , notamment aux préavis de modification.
[19] La Ligne directrice Gestion des présentations de drogues prévoit notamment ce qui suit (on notera que le « préavis de modification » est abrégé en « CDO » ) :
2.1 Renseignements et documents initiaux acceptables
S'il est déterminé lors de l'examen préliminaire que les renseignements et les documents initiaux sont complets, ils seront acceptés aux fins de l'évaluation et considérés comme constituant une présentation. Tous les types de présentations seront comptés dans la charge de travail dès la date de leur acceptation.
Les promoteurs seront avisés par la poste de l'acceptation de leur PDN, SPDN, PADN, SPADN, PM, et de leur demande d'identification numérique de drogue (DIN) pour laquelle les frais d'évaluation de la présentation sont supérieurs à 10 000 $.
Les PDNR seront considérées comme faisant partie de la charge de travail à compter de la date de leur réception à la Direction des produits thérapeutiques, à condition qu'ils soient acceptés à l'examen préliminaire. Les jours alloués pour l'examen préliminaire de ce type de présentation font partie du délai accordé pour l'examen préliminaire de la présentation.
2.2 Renseignements et documents initiaux inacceptables
Si l'on décèle des insuffisances au cours de l'examen préliminaire des renseignements et documents initiaux, un avis d'insuffisance lors de l'examen préliminaire sera transmis au promoteur. Le promoteur devra alors soumettre tous les renseignements et documents demandés dans les 45 jours civils de la requête. En règle générale, les présentations étayées par des analyses provisoires des données dans les études de base ou les études sur l'innocuité seront considérées comme étant insuffisantes lors de l'examen préliminaire (sauf indication contraire au paragraphe 3.2.2).
Si le promoteur ne communique pas tous les renseignements demandés dans les 45 jours civils, ou encore si les renseignements fournis sont incomplets, ou s'ils renferment des insuffisances ou des données non sollicitées, les renseignements et documents initiaux seront considérés comme rejetés et ils seront renvoyés au promoteur à ses frais. La Direction des produits thérapeutiques délivrera une lettre de rejet. Si le promoteur souhaite présenter à nouveau ces renseignements et documents à une date ultérieure, ceux-ci seront considérés comme nouveaux et se verront attribuer un nouveau numéro de contrôle.
Une fois reçus les renseignements et les documents demandés dans l'avis d'insuffisance faisant suite à l'examen préliminaire, une nouvelle période d'examen préliminaire (et une nouvelle cible de rendement) et les documents et les renseignements demandés font l'objet d'un nouvel examen préliminaire en vue de déterminer s'ils sont complets. Les documents et les renseignements initiaux présentés seront considérés comme une présentation seulement lorsqu'ils auront tous été jugés acceptables. Le promoteur sera avisé de l'acceptation de sa demande de la façon indiquée au paragraphe 2.1.
Une demande de DIN peut être rejetée au cours de l'examen préliminaire sans que soit délivré un avis d'insuffisance, notamment lorsqu'une PDN est nécessaire, lorsque la substance proposée est interdite ou lorsque l'attestation ne reflète pas le contenu de la présentation. Si le promoteur désire présenter à nouveau ses données à une date ultérieure, sa demande sera traitée comme une toute nouvelle demande et se verra attribuer un nouveau numéro de contrôle. [Non souligné dans l'original]
(Dossier de la demande (D.d.), v. V, 9F, p. 865 et 866)
[20] Sur le fondement des parties soulignées dans l'extrait cité ci-dessus, Bayer plaide donc qu'il n'y a pas de « présentation « [en anglais, « submission « ] avant que Santé Canada donne son approbation aux documents déposés. Elle soutient que la Ligne directrice Gestion des présentations de drogues et le Règlement sur les avis de conformité sont liés et que, donc, la définition de « présentation » dans la Ligne directrice Gestion des présentations de drogues et la définition de la « demande d'avis de conformité » [en anglais, « submission for a notice of compliance » ] à l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité sont identiques, et que les deux définitions incluent le préavis de modification; par conséquent, « un préavis de modification » constitue une « présentation » qui modifie une demande antérieure d'avis de conformité » .
[21] Le terme « demande d'avis de conformité » n'est pas défini dans le Règlement sur les avis de conformité; toutefois, l'article 2 définit l' « avis de conformité » comme un « [a]vis délivré au titre de l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues » .
[22] L'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues prévoit qu'un avis de conformité est délivré après l'examen d'une « présentation de drogue nouvelle » , d'une « présentation abrégée de drogue nouvelle » ou d'un « supplément » à l'une de ces présentations et après une décision concluant que la présentation ou le supplément est conforme à d'autres dispositions du Règlement sur les aliments et drogues. Comme le fait valoir Apotex, le préavis de modification n'est pas mentionné dans le Règlement sur les aliments et drogues, et en particulier, au titre 8, consacré aux « drogues nouvelles » ; autrement dit, un avis de conformité est délivré seulement à l'égard d'une présentation de drogue nouvelle, d'une présentation abrégée de drogue nouvelle ou d'un supplément à l'une de ces présentations.
[23] Le paragraphe C.08.002(1) du Règlement sur les aliments et drogues dispose qu'il est interdit de vendre ou d'annoncer une drogue nouvelle à moins que le fabricant de la drogue nouvelle ait déposé auprès du ministre une présentation de drogue nouvelle ou une présentation abrégée de drogue nouvelle que celui-ci juge acceptable et que le ministre ait délivré au fabricant de drogue nouvelle un avis de conformité relatif à la présentation de drogue nouvelle ou à la présentation abrégée de drogue nouvelle.
[24] L'article C.08.003 du Règlement sur les aliments et drogues traite de la situation où un avis de conformité a été délivré au fabricant, mais où le fabricant doit déposer auprès du ministre un supplément à la présentation de drogue nouvelle ou un supplément à la présentation abrégée de drogue nouvelle, et où il faut qu'un avis de conformité soit délivré en réponse au supplément avant que la drogue nouvelle puisse être vendue (voir la décision Apotex Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) (1999), 87 C.P.R. (3d) 271 (C.F. 1re inst.), confirmée par (2001), 11 C.P.R. (4th) 538 (C.A.F.)).
[25] Le terme « préavis de modification » ne figure pas dans le Règlement sur les aliments et drogues, ni dans le Règlement sur les avis de conformité. La seule mention du terme « préavis de modification » qui importe pour la présente demande se trouve dans la Ligne directrice Gestion des présentations de drogues. À mon avis, il faut en déduire que le préavis de modification est simplement un document de notification exigé par Santé Canada pour des besoins administratifs. Je conclus donc qu'un préavis de modification n'a pas d'effet en droit.
[26] On trouve également un appui à la position d'Apotex que la définition de la « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité ne comprend pas le préavis de modification dans la jurisprudence tenant que le terme « demande d'avis de conformité » tel qu'il est employé aux articles 4 et 5 du Règlement sur les avis de conformité signifie seulement une présentation de drogue nouvelle, une présentation abrégée de drogue nouvelle et un supplément à une présentation de drogue nouvelle ou à une présentation abrégée de drogue nouvelle.
[27] Dans la décision Apotex Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) (1999), 87 C.P.R. (3d) 271 (C.F. 1re inst.), confirmée par (2001), 11 C.P.R. (4th) 538 (C.A.F.), au paragraphe 36, Madame le juge McGillis a défini le terme « demande d'avis de conformité » de la façon suivante :
Pour l'examen de l'expression anglaise « a submission for a notice of compliance » ( « une demande d'avis de conformité » ) qui se trouve aux articles 4 et 5 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité), il convient de signaler que les mécanismes qui déclenchent la délivrance d'un avis de conformité sont, en raison de la définition que l'article 2 donne de l' « avis de conformité » , ceux qui sont précisés à l'article C.08.004 du Règlement sur les aliments et drogues, à savoir une présentation de drogue nouvelle, une présentation abrégée de drogue nouvelle et un supplément à l'une ou l'autre. Dans ces conditions, l'expression anglaise « a submission for a notice of compliance » ( « une demande d'avis de conformité » ) qui est employée aux articles 4 et 5 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) s'entend d'une présentation de drogue nouvelle, d'une présentation abrégée de drogue nouvelle ou d'un supplément à une présentation de drogue nouvelle ou à une présentation abrégée de drogue nouvelle.
[28] La question principale que devait trancher le juge McGillis était de savoir si un supplément à une présentation de drogue nouvelle constitue une « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 4, mais elle a procédé à une analyse approfondie du régime législatif contenu dans le Règlement sur les aliments et drogues et le Règlement sur les avis de conformité et est arrivée à la conclusion que la définition du terme « demande d'avis de conformité » est la même aux articles 4 et 5 du Règlement sur les avis de conformité.
[29] Le juge Russell, dans la décision GlaxoSmithKline Inc. c. Apotex Inc. 2003 CF 1055 a cité en l'approuvant le juge McGillis, au paragraphe 46 :
Dans les circonstances, l'expression « demande d'avis de conformité » utilisée aux articles 4 et 5 du Règlement désigne une présentation de drogue nouvelle, une présentation abrégée de drogue nouvelle et un supplément à une présentation de drogue nouvelle ou à une présentation abrégée de drogue nouvelle, comme la Cour l'a établi clairement dans Apotex Inc. c. Canada (Ministre de la Santé) (1999), 87 C.P.R. (3d) 271, à la page 287 (C.F. 1re inst.), confirmé par (2001), 11 C.P.R. (4th) 538 (C.A.F.).
[30] Dans l'arrêt Bristol Myers Squibb Co. c. Canada (Procureur général) (2003), 24 C.P.R. (4th) 417 (C.A.F.) au paragraphe 15, la Cour d'appel fédérale a cité en l'approuvant une autre décision du juge McGillis (Merck & Co. c. Canada (Procureur général) (1999), 176 F.T.R. 21 au paragraphe 59 (1re inst.), confirmée par (2000), 5 C.P.R. (4th) 138 (C.A.F.)) et a statué que, pour l'application du paragraphe 5(1.1) du Règlement sur les avis de conformité, le terme « demande » signifie une présentation de drogue nouvelle, une présentation abrégée de drogue nouvelle ou un supplément à l'une ou l'autre.
[31] Dans la décision Merck & Co. c. Canada (Procureur général), précitée, le juge McGillis a examiné si le paragraphe 5(1) du Règlement sur les avis de conformité oblige le fabricant de médicaments génériques à fournir une allégation et, en particulier, si le fabricant de médicaments génériques Nu-Pharm avait déposé une demande d'avis de conformité comparant son produit pharmaceutique à un produit pharmaceutique commercialisé au Canada par une première personne aux termes d'un avis de conformité pour lequel une liste de brevets avait été déposée. Le juge McGillis a jugé au paragraphe 59 que l'expression « demande d'avis de conformité » qui est employée aux articles 4 et 5 du Règlement sur les médicaments brevetés (avis de conformité) « désigne une présentation de drogue nouvelle, une présentation abrégée de drogue nouvelle et un supplément à l'une de ces présentations » .
[32] Compte tenu de cette jurisprudence et de ma conclusion qu'un préavis de modification n'a pas d'effet en droit, je décide qu'un préavis de modification n'est pas une « demande d'avis de conformité » au sens de l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité et ne peut déclencher l'application du sous-alinéa 5(3)c)(i). Je conclus donc que la règle du sous-alinéa 5(3)c)(i) prescrivant que la demande d'avis de conformité soit déposée avant la signification de l'avis d'allégation de non-contrefaçon, ou en même temps que cette signification, ne s'applique pas à un préavis de modification.
[33] Il ressort clairement de la preuve qu'Apotex a déposé au départ sa présentation abrégée de drogue nouvelle pour la ciprofloxacine en 1993 et a par la suite déposé un avis d'allégation concernant la présente demande le 27 avril 2002. Sur le fondement de l'analyse qui vient d'être faite, je conclus que cette présentation abrégée de drogue nouvelle est la « demande d'avis de conformité » prévue à l'article 5 et que c'est cette présentation de drogue nouvelle qui satisfait à la règle prescrivant qu'une « demande d'avis de conformité » se trouve dans le dossier du ministre avant la signification de l'avis d'allégation de non-contrefaçon, ou au moment de cette signification.
[34] Donc, ma réponse à la question traitée dans la présente section est négative.
B. Est-il exact qu'Apotex n'a pas observé le sous-alinéa 5(3)c)(i) parce que l'allégation contenue dans son avis d'allégation n'est pas « relative à « sa demande d'avis de conformité?
[35] Selon le sous-alinéa 5(3)c)(i), lorsqu'une seconde personne, en l'occurrence Apotex, a déposé une demande d'avis de conformité et qu'elle allègue la non-contrefaçon, elle doit signifier à la première personne, en l'occurrence Bayer, un avis de l'allégation « relative à » la demande d'avis de conformité déposée auprès du ministre. Bayer dit justement que la présentation abrégée de drogue nouvelle d'Apotex contient un procédé antérieurement interdit et ne contient pas le procédé actuel d'Apotex qui fait l'objet de l'avis d'allégation d'Apotex dans la présente procédure. Bayer soutient donc que la présentation abrégée de drogue nouvelle d'Apotex n'est pas « relative à » son avis d'allégation du fait que la présentation abrégée de drogue nouvelle ne contient pas dans sa totalité le fondement de l'allégation de non-contrefaçon d'Apotex. Bayer prétend que, du fait que l'allégation de l'avis d'allégation n'est pas « relative à » ;a présentation de drogue nouvelle d'Apotex, cette dernière n'a pas observé le sous-alinéa 5(3)c)(i).
[36] Cette question a été examinée dans l'affaire AB Hassle c. RhoxalPharma Inc. (2002), 21 C.P.R. (4th) 298, où les demanderesses plaidaient que RhoxalPharma n'avait pas observé le sous-alinéa 5(3)c)(i) du Règlement sur les avis de conformité parce qu'elle n'avait pas déposé auprès du ministre une demande qui était « relative à » son avis d'allégation de non-contrefaçon. Les demanderesses avaient soutenu qu'il incombait à la Cour de s'assurer que la présentation de drogue nouvelle de RhoxalPharma, sur laquelle était fondée la procédure d'interdiction, correspondait fidèlement à l'avis d'allégation dont la Cour était saisie. Le juge Gibson a rejeté l'argument de la demanderesse sur ce point et a conclu ce qui suit au paragraphe 31 :
... je privilégie la thèse de l'avocat de RhoxalPharma. Si les rédacteurs des modifications réglementaires qu'invoquent les demanderesses avaient voulu imposer à la Cour l'obligation de s'assurer de la concordance entre la présentation d'une drogue nouvelle et un avis d'allégation afférent, ils auraient pu le faire de façon beaucoup plus claire et directe. Il convient de faire remarquer que le Règlement modifié n'oblige pas la seconde personne telle RhoxalPharma à déposer sa présentation de drogue nouvelle devant la Cour, et que le pouvoir de la Cour d'ordonner la production d'extraits pertinents d'une présentation de drogue nouvelle est discrétionnaire et non obligatoire lorsqu'une première personne, comme les demanderesses en l'espèce, sollicite une telle production. À mon sens, l'interprétation des modifications réglementaires que l'avocat des demanderesses demande à la Cour de faire sienne [est] certes imaginative, mais elle va trop loin.
[37] Bayer soutient que je ne suis pas lié par le raisonnement du juge Gibson et que je devrais conclure en sens contraire, mais je ne vois pas de motif sérieux de le faire. Je souscris à la conclusion du juge Gibson.
[38] Donc, ma réponse à la question traitée dans la présente section est négative.
[39] Je conclus donc qu'Apotex a observé l'article 5 du Règlement sur les avis de conformité et que la Cour a compétence pour se prononcer sur le fond.
II. La question de la non-contrefaçon
A. Les principes d'interprétation des brevets
[40] Certes, la présente procédure n'a pas pour objet de décider si le brevet 067 a été contrefait, mais l'analyse effectuée dans les affaires similaires prend en compte les principes établis en matière de contrefaçon de brevet (voir la décision Janssen Pharmaceutica Inc. c. Apotex Inc. (2000), 5 C.P. R. (4th) 53 au paragraphe 59 (C.F. 1re inst.), confirmée par [2002] 1 C.F. 393 (C.A.F.)).
[41] Pour décider si un brevet a été contrefait, il faut commencer par interpréter les revendications du brevet pour déterminer la portée exacte du monopole octroyé par le brevet. Une fois cette portée déterminée, il faut considérer si, par exemple, le procédé pharmaceutique attaqué entre dans la portée des revendications (au sujet du principe, voir l'arrêt Mobil Oil Corp. et al. c. Hercules Canada Inc. (1995), 63 C.P.R. (3rd) 473 à la page 489 (C.A.F.)). La détermination de la portée du brevet suppose qu'on en donne une interprétation téléologique (Catnic Components Ltd. c. Hill & Smith Ltd., [1989] R.P.C. 183 aux pages 242 et 243 (H.L.)). Dans l'arrêt Free World Trust c. Électro Santé Inc. , [2000] 2 R.C.S. 1024, le juge Binnie a exposé les principes de l'interprétation des brevets de la manière suivante :
Les revendications d'un brevet sont souvent comparées à des « clôtures « et à des « frontières » qui délimiteraient clairement les « champs » faisant l'objet du monopole...
...
En réalité, les « clôtures » sont souvent constituées d'une superposition complexe de définitions de différents éléments (ou « composants » ou « caractéristiques « ou « parties intégrantes « ) dont la complexité, l'interchangeabilité et l'ingéniosité sont variables. Un ensemble de mots et d'expressions définit le monopole, met le public en garde et piège le contrefacteur. Dans certains cas, les éléments précis de la « clôture » peuvent être cruciaux ou « essentiels « au fonctionnement de l'invention revendiquée; dans d'autres, l'inventeur peut envisager que des variantes puissent aisément être employées ou substituées sans que cela ne modifie substantiellement le fonctionnement de l'invention, et la personne versée dans l'art qui prend connaissance de la teneur de la revendication peut le constater. Il incombe au tribunal appelé à interpréter des revendications de distinguer les cas les uns des autres, de départager l'essentiel et le non-essentiel et d'accorder au « champ « délimité dans un cas appartenant à la première catégorie la protection juridique à laquelle a droit le titulaire d'un brevet valide. [Non souligné dans l'original]
[42] Le besoin de départager les éléments essentiels et les éléments non essentiels vient de ce que la substitution ou l'omission d'un élément essentiel d'une invention brevetée réfutera une allégation de contrefaçon, tandis que la substitution ou l'omission d'un élément non essentiel ne fera pas nécessairement échec à la prétention du breveté qu'il y a eu contrefaçon (voir la décision Janssen, précitée, aux paragraphes 46 et 47).
[43] Les revendications d'un brevet doivent d'interpréter du point de vue d'une personne versée dans l'art à qui le brevet s'adresse et qui se sert de ses connaissances dans le domaine auquel le brevet a trait (Whirlpool Corp. c. Camco Inc., [2000] 2 R.C.S. 1067 aux paragraphes 48, 52 et 53). Dans la présente procédure, une personne versée dans l'art est une personne qui a des connaissances poussées dans le domaine de la chimie organique.
B. La preuve sur l'interprétation du brevet 067
[44] Le brevet 067 est un brevet portant sur un produit obtenu au moyen d'un procédé, selon ce qu'exigeait le paragraphe 39(1) de la Loi sur les brevets, L.R.C. (1985), ch. P-4 (la Loi sur les brevets) au moment de la délivrance du brevet en 1987. À l'époque, l'article 39(1) était ainsi conçu :
| 39.(1) Lorsqu'il s'agit d'inventions portant sur des substances préparées ou produites par des procédés chimiques et destinées à l'alimentation ou à la médication, le mémoire descriptif ne peut comprendre les revendications pour la substance même, sauf lorsque la substance est préparée ou produite par les modes ou procédés de fabrication décrits en détail et revendiqués, ou par leurs équivalents chimiques manifestes. |
|
39.(1) In the case of inventions relating to substances prepared or produced by chemical processes and intended for food or medicine, the specification shall not include claims for the substance itself, except when prepared or produced by the methods or processes of manufacture particularly described and claimed or by their obvious chemical equivalents. |
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[45] Comme le précise le brevet 067, le brevet porte sur les acides 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-pipérazino-quinoléine-3-carboxyliques, sur un procédé de production de ces acides et sur leur utilisation comme additifs dans les aliments des animaux et comme agents antibactériens; le nom « acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-pipérazino-quinoléine-3-carboxylique » est le nom chimique de la ciprofloxacine.
[46] La dernière des trois étapes revendiquées dans le brevet 067 est la réaction de la pipérazine et de l' « acide 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylique » ; ce dernier composé est désigné par l'abréviation « 6-FQA » . Cette troisième étape est décrite dans les revendications 1, 8, 10 et 14, qui sont les seules revendications en litige dans la présente procédure. Pour bien comprendre les revendications 1, 8, 10 et 14, il convient de se reporter aux descriptions écrites et aux diagrammes du brevet 067 cités dans l'annexe I des présents motifs.
[47] Les revendications 1 et 10 décrivent le procédé même, tandis que les revendications 8 et 14 sont des revendications du produit obtenu selon un procédé, soit le composé ciprofloxacine, préparé selon le procédé défini dans les revendications du procédé ou selon « un équivalent chimique manifeste » de ce procédé. La revendication 8 du brevet porte sur la ciprofloxacine (et sur trois autres composés), préparée selon le procédé visé par la revendication 1 ou selon un équivalent chimique manifeste de ce procédé ( « revendication 8(1) » ). Lorsque R est un atome d'hydrogène, le composé correspondant à cette formule est la ciprofloxacine. La revendication 14 porte spécifiquement sur la ciprofloxacine préparée selon le procédé visé par la revendication 10 (ou selon deux autres procédés) ou selon un équivalent chimique manifeste de ce procédé ( « revendication 14(10) » ). En ce qui concerne la préparation de la ciprofloxacine, les revendications 8(1) et 14(10) sont effectivement les mêmes et sont appelées « procédé Bayer » ; dans sa plaidoirie, l'avocat de Bayer s'est surtout attaché à la revendication 14(10).
[48] Bayer et Apotex présentent toutes deux le témoignage de témoins experts au sujet de l'interprétation du brevet 067 et de la nature des procédés de Bayer et d'Apotex pour la production de la ciprofloxacine. On trouvera à l'Annexe II les détails de la qualification professionnelle de ces experts. Pour le compte de Bayer, M. Overman a déposé deux affidavits: l'un souscrit le 5 août 2002 (D.d., vol. 1, p. 12), et l'autre souscrit le 11 décembre 2002 (D.d., vol. 1, p. 151). M. Wuest a déposé un affidavit souscrit le 5 septembre 2002 (D.d., vol. IV, p. 602). Au nom d'Apotex, M. McClelland a déposé deux affidavits : l'un souscrit le 18 octobre 2002 (D.d., vol. VIII, p. 1751), et l'autre souscrit le 10 janvier 2003 (D.d., vol. IX, p. 2074). Enfin, M. Meth-Cohn a déposé deux affidavits : l'un souscrit le 18 octobre 2002 (D.d., vol. X, p. 2264), et l'autre souscrit le 21 janvier 2003 (D.d., vol. XI, p. 2525).
1. Interaction entre la pipérazine et le 6-FQA
[49] Selon Bayer, la portée du brevet est large. M. Overman, au paragraphe 15 de son affidavit du 5 août 2002, et M. Wuest, au paragraphe 14 de son affidavit du 5 septembre 2002, estiment l'un et l'autre que les revendications 8(1) et 14(10) décrivent et revendiquent un procédé par lequel l'hydrogène du composé pipérazine et le chlore du composé 6-FQA sont éliminés, ce qui entraîne la formation d'une liaison entre les composés pipérazine et 6-FQA. Selon Apotex, le procédé décrit dans le brevet exige une pipérazine complètement élaborée ou intacte et un 6-FQA complètement élaboré ou intact.
[50] Lors du contre-interrogatoire, M. Overman, l'expert de Bayer, a convenu que les revendications pertinentes décrivent l'addition de pipérazine à une molécule qui, sous tous les autres rapports, est complètement élaborée, en vue de préparer la ciprofloxacine :
[traduction]
173 Q. M. Overman, en ce qui concerne le brevet 067, je voulais vous demander si vous convenez avec moi que, dans chaque cas, que ce soit dans la divulgation ou dans les revendications, où la ciprofloxacine est préparée de la façon illustrée ou décrite, la pipérazine est ajoutée à une molécule qui, sous tous les autres rapports, est complètement élaborée, en vue de préparer la ciprofloxacine?
R. Est-il question ici spécifiquement et uniquement de la ciprofloxacine ou du brevet 067 dans lequel la ciprofloxacine compte parmi les composés qui y sont mentionnés?
174 Q. Commençons avec la ciprofloxacine.
R. Je crois que c'est exact.
(D.d., vol. XIII, onglet 25, p. 2884, questions 173 et 174)
Il a également précisé qu'on utilisait une pipérazine intacte dans le procédé revendiqué dans le brevet 067 :
[traduction]
192 Q. Toujours en ce qui concerne le brevet 067, pouvez-vous me dire si l'on mentionne ou si l'on illustre l'élaboration du noyau pipérazine ou si, dans tous les cas, le noyau pipérazine utilisé est intact?
R. Le noyau pipérazine qui est utilisé, la pipérazine ou la pipérazine substituée est intact au moment de l'utilisation.
(D. d., vol. XIII, onglet 25, p. 2885, question 192)
[51] Donc, selon le témoignage de M. Overman, je conclus que la pipérazine et le 6-FQA doivent tous deux être complètement élaborés.
[52] Il y a un autre point en litige, à savoir dans quelle mesure la pipérazine est un élément essentiel des revendications de procédé de Bayer. Sur ce point, M. Wuest, lors du contre-interrogatoire, a analysé l' « exemple 4 » , qui est un exemple tiré de la divulgation du brevet 067, pour montrer que la pipérazine n'est pas essentielle :
[traduction]
109 Q. Pouvez-vous simplement me dire si l'un quelconque de ces exemples illustre la préparation des composés visés par l'invention, soit les composés de formule I et, dans l'affirmative, s'ils illustrent ce procédé de préparation en utilisant le composé II ayant réagi avec de la pipérazine ou des dérivés de la pipérazine?
R. D'après mon analyse des exemples, tous ces exemples s'appliquent aux composés visés par l'invention, c'est-à-dire des composés de type I en général, et ils comportent tous des réactions du 6-FQA avec de la pipérazine ou des dérivés de la pipérazine, sauf peut-être l'exemple 4 que je devrai examiner plus soigneusement, car je ne sais pas exactement de quoi il s'agit au juste.
110 Q. D'accord.
- Courte pause.
R. L'exemple 4 porte sur les composés de type I, mais je ne vois aucune réaction faisant intervenir le 6-FQA et une pipérazine.
111 Q. Est-ce exact que, dans l'exemple 4, le produit de départ contient, entre autres, de la ciprofloxacine?
R. Oui, il en contient.
112 Q. Dans cet exemple, on commence, en fait, avec un composé qui constitue l'un des composés que permet d'obtenir l'invention, puis l'on manipule ce premier composé en modifiant l'un des substituants sur le groupe pipérazine. Est-ce exact?
R. C'est exact. Cependant, d'après mon analyse de l'exemple 4, on ne précise pas comment la ciprofloxacine a été obtenue.
113 Q. D'accord.
R. Elle pourrait avoir été obtenue par une voie complètement différente.
114 Q. Il n'est pas précisé par quelle voie la cipro, l'un des produits de départ dans l'exemple 4, a été préparé.
R. Exactement.
115 Q. Alors, après avoir analysé toute la divulgation, ai-je raison de dire que la seule discussion et les seules illustrations portant sur la préparation des composés de formule I, c'est-à-dire le procédé de préparation qui est illustré et dont on discute dans chaque cas, comportent un composé 6-FQA ou un dérivé de ce composé que l'on a fait réagir avec de la pipérazine ou un dérivé de la pipérazine?
M. BELLMORE : Comment définissez-vous « dérivé » lorsque vous utilisez ce terme pour qualifier la pipérazine et le 6-FQA?
M. RADOMSKI : Le composé II est représenté par COOR1; il peut donc être tout ce qui est permis pour le groupe R1 dans le composé II ainsi que pour la pipérazine ou un dérivé de la pipérazine. Ce sont dans ces termes qu'est rédigée la divulgation, au haut de la page 2. C'est tout ce que j'entendais dire avec les mots que j'ai employés -
LE TÉMOIN : Je ne sais plus trop quelle est votre question. Pourriez-vous, s'il vous-plaît, répéter la question?
116 Q. Bien sûr. Ayant maintenant examiné toute la divulgation, voici ma question : Ai-je raison de dire que le seul ou les seuls procédés dont on a discuté et qui sont illustrés sont ceux qui comportent le composé II, le 6-FQA ou son dérivé, et la pipérazine ou un dérivé de la pipérazine?
R. Si vous vous limitez à ce qui est explicitement divulgué dans le brevet 067, je serais d'accord avec vous. Toutefois, je crois qu'une personne possédant une connaissance normale du domaine reconnaîtrait que, si cette réaction particulière peut être réalisée avec la pipérazine, elle pourrait tout aussi bien être réalisée avec de l'ammoniac, et que le groupe NH2 obtenu par substitution de l'ammoniac pourrait, grâce à une méthode de chimie classique, être transformé en pipérazine. C'est une conclusion que pourrait tirer une personne qui lit le brevet 067 et qui a une connaissance normale du domaine, car nous ne savons pas exactement comment la ciprofloxacine dans l'exemple 4 a été préparée. Il me semble qu'une autre méthode de préparation était, en fait, possible.
...
120 Q. Pourtant, dans la méthode que vous m'avez décrite, vous prenez le 6-FQA ou l'un de ses dérivés portant un chlore en position 7, que vous faites réagir avec de l'ammoniac; vous devez ensuite modifier encore le composé obtenu pour convertir en pipérazine le groupe occupant la position 7 où se trouvait auparavant un groupe ammoniac qui avait remplacé le chlore. Est-ce exact?
R. Je crois que c'est une possibilité à laquelle penserait immédiatement une personne possédant une connaissance normale du domaine et qui lit le brevet 067.
(D.d., vol. XII, onglet 24, p. 2676 et 2677, questions 109 à 116 et 120)
Il semble, selon ce témoignage, que M. Wuest ne savait pas comment la ciprofloxacine s'était formée dans cet exemple; cependant, il a proposé une autre méthode grâce à laquelle le même type de réaction pourrait être réalisé avec de l'ammoniac, au lieu de pipérazine, qui serait ensuite converti en pipérazine par une méthode de chimie classique.
[53] Lors de sa plaidoirie, l'avocat de Bayer s'est reporté à cette réaction avec l'ammoniac pour montrer que le brevet 067 ne vise pas seulement la réaction de la pipérazine avec le 6-FQA, mais aussi la réaction avec un autre composé qui est ensuite converti en pipérazine. Toutefois, l'avocat d'Apotex a souligné que M. Wuest n'a pas affirmé que le procédé de Bayer ou celui d'Apotex faisait appel à une réaction chimique semblable à la « réaction avec l'ammoniac » . Apotex a fait valoir que, même si M. Wuest soutenait que cette « réaction avec l'ammoniac » est basée sur l'exemple 4 dans le brevet 067, cet exemple ne permet pas de fabriquer de la ciprofloxacine et mentionne encore moins l'utilisation d'ammoniac; il n'est donc pas pertinent dans la présente affaire (pièce R-3, « Response to Bayer Hand-ups » , p. 7).
[54] J'accorde du poids à l'argument d'Apotex et conclus que la pipérazine est essentielle.
2. Nature de la réaction de substitution nucléophile
[55] Selon M. Wuest, la réaction du 6-FQA avec la pipérazine dans le procédé de Bayer est une réaction de substitution nucléophile (paragraphe 25 de l'affidavit du 5 septembre 2002, et contre-interrogatoire, D. d., vol. XII, onglet 24, p. 2680, question 149). Lors du contre-interrogatoire, M. Wuest a donné les réponses suivantes aux questions portant sur la réaction de substitution nucléophile :
[traduction]
146 Q. Cette substitution nucléophile, comme l'indiquait M. Belmore, est décrite plus précisément comme une substitution aromatique nucléophile. Êtes-vous d'accord?
R. On la décrit, dans le paragraphe auquel vous m'avez référé dans la pièce J, comme une substitution nucléophile.
147 Q. Oui, mais je vous demande si l'expression « substitution aromatique nucléophile » ne décrit pas plus précisément cette substitution qui fait intervenir le 6-FQA et la pipérazine?
R. On pourrait procéder ainsi, car le groupe nucléofuge est lié à un noyau aromatique.
148 Q. Je ne sais pas ce que voulez dire par « on pourrait procéder ainsi » , mais n'est-ce pas de cette façon, en fait, que la réaction procède? Le groupe nucléofuge est lié à un noyau aromatique et, en conséquence, on peut décrire plus précisément la réaction comme une substitution aromatique nucléophile. Êtes-vous d'accord?
R. On pourrait procéder ainsi.
149 Q. Je ne sais pas ce que voulez dire par « on pourrait procéder ainsi » . Je vous demande si l'expression « substitution aromatique nucléophile » est une bonne description de ce qui se passe lorsqu'on fait réagir le 6-FQA avec la pipérazine. S'agit-il d'une substitution aromatique nucléophile?
R. Il s'agit d'une substitution aromatique parce qu'un groupe qui sert comme groupe nucléofuge est déplacé lors d'une réaction avec un nucléophile, qu'une nouvelle liaison est formée avec le nucléophile et que la liaison avec le nucléofuge est brisée.
Si vous voulez considérer les détails, alors je conviens avec vous qu'il serait plus précis de qualifier cette réaction, dont le groupe nucléofuge est lié à un noyau aromatique, de substitution aromatique nucléophile, pour la distinguer, par exemple, d'une substitution aliphatique nucléophile. Néanmoins, ces deux réactions sont des réactions de substitution nucléophile.
150 Q. Mettons l'aliphatique de côté. Décririez-vous la réaction du 6-FQA avec la pipérazine comme une substitution aliphatique nucléophile?
R. Non, on ne pourrait la décrire ainsi.
151 Q. Donc, mettons cela de côté. Je crois que nous sommes d'accord que « substitution aromatique nucléophile » constitue, pour une personne du métier, une bonne description de la réaction du 6-FQA avec la pipérazine. Indépendamment des autres descriptions qu'on pourrait lui donner, cette façon de décrire la réaction est exacte, n'est-ce pas?
R. Il s'agit d'une description exacte, mais je ne sais pas au juste ce que vous voulez dire par « bonne description » . Cela dépend, je crois, du contexte auquel cette description s'applique.
Si je comprends bien, il est question ici de méthodes permettant de construire des molécules et non d'une analyse minutieuse du mécanisme de ces procédés jusque dans leurs détails les plus fins.
152 Q. J'employais le qualificatif « bonne » uniquement dans le sens que, si une personne du métier disait à James Wuest : « La réaction du 6-FQA avec la pipérazine est une substitution aromatique nucléophile » , cette description serait une bonne description.
R. Cette description serait, tout comme « substitution nucléophile « , une bonne description.
153 Q. L'expression « substitution aromatique nucléophile » est parfois désignée par le sigle SNAR?
R. Oui, on utilise parfois ce sigle.
[Non souligné dans l'original] (D. d., vol. XII, onglet 25, p. 2680, questions 146 à 153)
[56] M. Overman était d'accord avec M. Wuest pour dire que la réaction est une substitution aromatique nucléophile :
[traduction]
201 Q. J'aimerais savoir ce qui se passe lors de la réaction du 6-FQA avec la pipérazine, qui permet d'obtenir la ciprofloxacine. Comme je l'ai déjà mentionné, et je tiens à le souligner, je ne suis pas chimiste. J'ai un collègue qui peut m'aider.
Peut-on dire que l'un des azotes sur la pipérazine agit comme un nucléophile et attaque le chlore sur le carbone dans le 6-FQA?
R. Oui, si par « chlore sur le carbone » , vous entendez le chlore substitué sur le carbone en position 7.
202 Q. C'est exact.
R. Cette réaction est une substitution nucléophile.
203 Q. Alors, est-ce exact que l'un des azotes sur la pipérazine agit comme un nucléophile et attaque le carbone en position 7 dans le 6-FQA?
R. C'est exact.
204 Q. Alors, cet azote est lié au carbone en position 7?
R. Oui.
205 Q. Serait-ce exact d'appeler cette réaction une substitution aromatique nucléophile?
R. Il s'agit d'une classe spécifique de substitution nucléophile, qui intervient sur un carbone aromatique. Donc, la sous-classe plus spécifique serait une substitution aromatique nucléophile.
206 Q. Ai-je raison de dire que l'expression « substitution nucléophile » décrit un vaste ensemble de sous-classes?
R. Substitution nucléophile?
207 Q. Oui.
R. Oui.
208 Q. La substitution aromatique nucléophile, dont vous m'avez déjà parlé, est une sous-classe de substitution nucléophile, et il y a un certain nombre d'autres sous-classes.
R. Il y a essentiellement une autre sous-classe.
209 Q. Laquelle?
R. La substitution aliphatique nucléophile.
[Non souligné dans l'original] (D. d., vol. XIII, onglet 25, p. 2886, questions 201 à 209)
[57] Le témoin d'Apotex, M. Meth-Cohn, convient avec M. Overman et M. Wuest que le procédé de Bayer revendiqué dans le brevet 067 comporte une substitution aromatique nucléophile :
[traduction] Le brevet 067 décrit, outre la ciprofloxacine, le procédé suivant qui intervient dans la production de ciprofloxacine : ...un procédé à une étape permettant de produire de la ciprofloxacine grâce à une réaction de substitution aromatique nucléophile entre la pipérazine et l'acide 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylique ou un ester de cet acide (pour des raisons de simplicité, l'acide et les esters sont désignés par 6-FQA)...
...
Une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine aurait su immédiatement, en lisant ces revendications le 17 février 1987, que cette réaction était une « réaction aromatique nucléophile » . Ce type de réactions était bien connu avant la découverte de la ciprofloxacine et en 1987.
De plus, cette personne aurait su immédiatement que la réaction décrite dans ces revendications servait uniquement à préparer la ciprofloxacine en introduisant le groupe pipérazine à la position 7 de la 1-cyclopropylquinolone déjà formée.
La portée de ces revendications ne comprend aucun autre objet divulgué dans le brevet 067 se rapportant à la production de ciprofloxacine. Elle ne comprend ni le procédé permettant de préparer l'intermédiaire 6-FQA et le chlorure de 2,4-dichloro-5-fluorobenzoyle, qui est un nouvel intermédiaire, ni le procédé permettant de préparer le chlorure de 2,3-dichloro-5-fluorobenzoyle. À ce titre, une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine aurait compris qu'il n'était pas prévu que cet objet soit visé par ces revendications.
(Paragraphes 42 et 50 à 53 de l'affidavit du 18 octobre 2002)
[58] Étant donné la concordance des témoignages, je conclus que le brevet 067 revendique une réaction de substitution aromatique nucléophile.
3. Présence d'un groupe carbonyle activant en position C-4
[59] En ce qui concerne l'interprétation du brevet, M. Overman, au paragraphe 16 de son affidavit du 5 août 2002, et M. Wuest, au paragraphe 23 de son affidavit du 5 septembre 2002, ont, l'un et l'autre, « généralisé » le procédé de Bayer, par exemple, en omettant dans le diagramme le groupe carbonyle en position C-4 et en le remplaçant par une « ligne sinueuse » pour indiquer que la réaction pouvait procéder lorsque la position C-4 portait un groupe autre qu'un groupe carbonyle. M. Overman et M. Wuest ont aussi utilisé cette technique faisant appel à des lignes sinueuses pour « généraliser » le procédé d'Apotex. M. McClelland, au paragraphe 53 de son affidavit souscrit le 18 octobre 2002, s'est montré critique à l'égard de cette approche employée par M. Overman et M. Wuest, en précisant :
[traduction] Il s'agit d'une façon fort simpliste d'envisager la chimie de ces deux réactions. Une personne du métier a appris, dès le début de son étude des synthèses organiques, que d'autres groupes (les lignes sinueuses) influent énormément sur les produits de réaction, et qu'un grand nombre de réactions décrites de ces deux façons ne pourront pas fonctionner (c.-à-d. lorsqu'il s'agit de groupes véritables et non de lignes sinueuses)...
[60] Selon Apotex, le contre-interrogatoire de M. Overman montre comment la technique des « lignes sinueuses » employée par les témoins de Bayer pour « généraliser » vient masquer le fait que, si la réaction de substitution aromatique nucléophile peut avoir lieu, c'est en raison, entre autres, de la présence d'un groupe carbonyle activant en position C-4 sur le 6-FQA :
[traduction]
245 Q. ...Puis-je vous demander de revenir au paragraphe 16. Voici ma question : Examinons l'étape de la réaction et les deux lignes sinueuses qui partent de l'azote dans l'intermédiaire sur la droite, parmi les deux qui s'y trouvent - non pas la pipérazine, mais l'autre intermédiaire que l'on fait réagir avec la pipérazine. Vous voyez?
R. Oui.
246 Q. Si je remplaçais chaque ligne sinueuse par un oxygène, j'aurais alors un NO2, c'est-à-dire un groupe nitro. La réaction pourrait-elle avoir lieu?
R. Cela dépendrait du groupe correspondant à l'autre ligne sinueuse, c'est-à-dire du groupe se trouvant sur -
247 Q. Un hydrogène, mettons.
R. Si l'autre groupe est un hydrogène, si la pipérazine est sur le carbone 4 dans le produit final, donc si le carbone 4 porte un hydrogène et un carbone 3, le substituant est un groupe nitro -
248 Q. C'est ça.
R. Ce n'est pas le produit que nous obtiendrions.
249 Q. En fait, dans ce cas, la pipérazine déplacerait le fluor et non le chlore?
R. C'est exact.
250 Q. C'est ce que nous obtiendrions parce qu'il y a un groupe activant, soit le NO2 à l'opposé du fluor. N'est-ce pas?
R. Dans ce cas bien précis, le groupe activant est à l'opposé du fluor.
251 Q. Par contre, lorsqu'on fait réagir le 6-FQA avec la pipérazine, c'est le chlore qui est déplacé, parce qu'il se trouve à l'opposé du groupe carbonyle activant. Est-ce exact?
R. Le chlore se trouve à l'opposé du groupe carbonyle activant, tandis que le fluor se trouve à l'opposé du groupe amino qui est un groupe donneur d'électrons. C'est une combinaison des deux.
252 Q. C'est pour cette raison que le chlore est déplacé par la pipérazine dans l'étape de Bayer?
R. Quelles qu'elles soient, les réactions de ce type dépendent de la nature précise du substituant. Ce sera le fluor ou le chlore qui sera déplacé selon les substituants présents sur le noyau aromatique. Dans ce cas, c'est le chlore qui serait déplacé. [Non souligné dans l'original]
(D. d., vol. XIII, onglet 25, p. 2889, questions 245 à 252)
[61] En accord pour l'essentiel avec M. Overman, M. Wuest a fait les observations suivantes sur la présence d'un groupe carbonyle activant en position C-4 sur le 6-FQA :
[traduction]
167 Q. Est-ce exact que, pour ce qui est de la réaction avec la pipérazine, la position C-7 dans le composé II est activée par un groupe carbonyle, qui se trouve à la partie supérieure du noyau de droite, à la position 4?
R. Voici comment on pourrait envisager ce cas. Selon vous, c'est le carbonyle qui assure l'activation, mais il se peut que l'ensemble du noyau acide pyridone-carboxylique ait également un effet à cet égard.
Cependant, le groupe carbonyle, j'en conviens, joue un rôle dans l'activation. [Non souligné dans l'original]
(D. d., vol. XII, onglet 25, p. 2681 et 2682, questions 158 à 167)
[62] Donc, en me fondant sur le témoignage que j'ai souligné ci-dessus, je conclus que la présence d'un groupe carbonyle en position C-4 sur le 6-FQA est un élément essentiel du brevet 067.
C. Arguments et conclusion quant à l'interprétation du brevet 067
[63] Bayer prétend que l'utilisation du terme « comporte » plutôt que de termes tels que « consiste en » ou « est » dans la revendication 10, en plus de l'utilisation de l'expression « équivalent chimique manifeste » dans la revendication 14, exige une interprétation large de la revendication 14(10) (Merck Frosst Canada Inc. c. Canada (Ministre de la Santé nationale et du Bien-être social) (1998), 84 C.P.R. (3d) 492 au paragraphe 52, 160 F.T.R. 161 (C.F. 1re inst), confirmée par 8 C.P.R. (4e) 48, 259 N.R. 88 (C.A.F)).
[64] Bayer se concentre sur la revendication 14(10) et fait valoir que les éléments suivants sont des caractéristiques essentielles de la revendication :
[traduction] Pour une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine en février 1987 et un esprit disposé à comprendre une invention véritablement utile et à lui donner effet, cette revendication peut être interprétée de la façon suivante :
Ciprofloxacine préparée grâce à un procédé comportant l'introduction, par une réaction bimoléculaire faisant appel à une substitution nucléophile, d'un noyau pipérazinyle (c.-à-d. pipérazine ou composé qui se transforme en pipérazine) sur une aniline substituée [qui pourrait être le 6-FQA ou un composé qui se transforme en 6-FQA] à la position qui devient la position 7 dans la molécule de ciprofloxacine (ou équivalent chimique manifeste de ce procédé).
(Pièce A-5, [traduction] Caractéristiques essentielles de la revendication 14(10), p. 1)
[65] Apotex fait valoir que ces revendications ne devraient pas être interprétées à un niveau de généralité trop élevé et insiste pour que les éléments suivants soient adoptés comme caractéristiques essentielles des revendications 8(1) et 14(10) :
[traduction] ...une réaction SNAr [substitution aromatique nucléophile] à une seule étape, faisant intervenir une pipérazine intacte et un 6-FQA intact, pour former la liaison nécessaire entre l'azote et C-7, afin d'obtenir de la ciprofloxacine. Les éléments essentiels sont donc : Une pipérazine intacte portant le nucléophile, l'azote; deuxièmement, un 6-FQA intact ou au moins le 6-fluoro-1-cyclopropylquinoléine portant en C4 un groupe activant le carbone C7; troisièmement, une réaction SNAr; quatrièmement, la liaison entre l'azote et C7 réalisée grâce à un azote ne faisant pas partie du composé 6-FQA qui agit comme un nucléophile et provoque le départ du nucléofuge se trouvant sur le carbone aromatique en C7. Et, enfin, cette réaction permet d'obtenir de la ciprofloxacine.
(Transcription des procédures, vol. 4, 11 décembre 2003, p. 511, lignes 13 à 26)
[66] Compte tenu du témoignage très détaillé présenté au sujet de l'interprétation du brevet et des conclusions auxquelles j'en suis venu sur les trois questions de fond que je viens de traiter, je suis d'avis que la bonne interprétation du brevet est celle que défend Apotex. Toutefois, pour tenir compte de la formulation expresse du paragraphe 39(1) de la Loi sur les brevets, ainsi que de la formulation du brevet lui-même, j'ajoute les mots « ou un équivalent chimique manifeste « à chacun des cinq éléments essentiels exprimés.
D. Le droit sur les équivalents chimiques manifestes
[67] Le présente examen de la contrefaçon est centré sur le point de savoir si l'étape 2 du procédé d'Apotex constitue un équivalent chimique manifeste du procédé de Bayer et se trouve donc comprise dans la portée des revendications 8(1) et 14(10) du brevet 067. Dans l'arrêt Free World Trust c. Électro Santé Inc., précité, au paragraphe 55, le juge Binnie expose ainsi la notion d'équivalence pour la Cour suprême :
Il serait injuste de permettre qu'un appareil qui ne se distingue de celui décrit dans les revendications du brevet que par la permutation de caractéristiques secondaires échappe impunément au monopole conféré par le brevet. En conséquence, les éléments de l'invention sont qualifiés soit d'essentiels (la substitution d'un autre élément ou une omission fait en sorte que l'appareil échappe au monopole), soit de non essentiels (la substitution ou l'omission n'entraîne pas nécessairement le rejet d'une allégation de contrefaçon). Pour qu'un élément soit jugé non essentiel et, partant, remplaçable, il faut établir que (i), suivant une interprétation téléologique des termes employés dans la revendication, l'inventeur n'a manifestement pas voulu qu'il soit essentiel, ou que (ii), à la date de la publication du brevet, le destinataire versé dans l'art aurait constaté qu'un élément donné pouvait être substitué sans que cela ne modifie le fonctionnement de l'invention, c.-à-d. que, si le travailleur versé dans l'art avait alors été informé de l'élément décrit dans la revendication et de la variante et [traduction] « qu'on lui avait demandé de déterminer si la variante pouvait manifestement fonctionner de la même manière » , sa réponse aurait été affirmative : Improver Corp. c. Remington, précité, à la p. 192. Dans ce contexte, je crois qu'il faut entendre par « fonctionner de la même manière » que la variante (ou le composant) accomplirait essentiellement la même fonction, d'une manière essentiellement identique pour obtenir essentiellement le même résultat. [Non souligné dans l'original]
(Voir également la décision Janssen Pharmaceutica Inc. c. Apotex Inc. (2000), 5 C.P.R. (4th) 53 au paragraphe 59 (C.F. 1re inst.), confirmée par [2002] 1 C.F. 393 (C.A.F.) aux paragraphes 46 et 47).
E. Étape 2 du procédé d'Apotex et équivalence chimique manifeste
[68] Le procédé d'Apotex comporte six étapes, mais l'examen porte principalement sur l'étape 2, car c'est à cette étape que, de l'avis de Bayer, il y a contrefaçon des revendications 8(1) et 14(10), en raison de l'équivalence chimique manifeste au procédé de Bayer. Bayer soutient que l'étape 2 du procédé d'Apotex produit un précurseur de la ciprofloxacine, qui est ensuite facilement transformé en ciprofloxacine grâce aux réactions chimiques classiques des étapes 3 à 6.
[69] L'étape 2 du procédé d'Apotex comporte l'élaboration et l'installation d'une pipérazine protégée sur un composé aniline. En particulier, l'étape 2 comporte deux réactions successives de substitution aliphatique nucléophile ( « SN2 » ). Lors de ces deux réactions SN2, il y a rupture de l'une des deux liaisons C-Cl du composé initial (A-2) et de l'une des liaisons N-H de l'aniline (A-3), suivie d'une réaction intermoléculaire qui produit du HCl, c.-à-d. de l'acide chlorhydrique. Il y a ensuite rupture des autres liaisons C-Cl et N-H dans le cadre d'une réaction intramoléculaire de cyclisation qui donne le noyau pipérazine, accompagnée de la production d'une deuxième mole d'acide chlorhydrique (Mémoire des faits et du droit de la défenderesse, paragraphe 18).
[70] Les témoins experts sont d'accord pour dire que le procédé de Bayer comporte une réaction de substitution aromatique nucléophile, tandis que la réaction qui se produit à l'étape 2 du procédé d'Apotex est une substitution aliphatique nucléophile. Toutefois, le litige, pour ce qui est de la réaction permettant de préparer la ciprofloxacine, porte sur la question de savoir si la réaction de substitution aliphatique nucléophile de l'étape 2 du procédé d'Apotex est un équivalent chimique manifeste de la réaction de substitution aromatique nucléophile employée dans les revendications 8(1) et 14(10) du procédé de Bayer.
1. Argumentation et preuve de Bayer
[71] Bayer fait valoir que la réaction de substitution aromatique nucléophile et la réaction de substitution aliphatique nucléophile ont, l'une et l'autre, la même fonction et agissent de la même manière et sont donc des équivalents chimiques manifestes.
[72] Bayer soutient que l'étape 2 du procédé d'Apotex « élabore » le noyau pipérazine, tandis que le procédé de Bayer « ajoute » la pipérazine, mais que les deux procédés comportent une réaction de substitution nucléophile qui donne, comme sous-produit, de l'acide chlorhydrique. Selon Bayer, le fait que le procédé d'élaboration de l'étape 2 du procédé d'Apotex comporte une substitution aliphatique nucléophile, tandis que le procédé de Bayer comporte une substitution aromatique nucléophile, constitue la seule différence qui distingue ces deux réactions. Bayer prétend que, même si les témoins experts d'Apotex insistent pour dire que les différences qui distinguent les deux réactions de substitution sont significatives, M. Overman, le témoin expert de Bayer, a indiqué dans son témoignage qu'il n'existe que deux types de réactions de substitution nucléophile et que l'utilisation de l'une plutôt que de l'autre dépend de la stratégie employée pour effectuer la réaction (Mémoire des faits et du droit des demanderesses, paragraphe 38). Voici les éléments de preuve sur lesquels repose cette argumentation.
[73] Témoignant pour le compte de Bayer, M. Overman a affirmé que, en février 1987, une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine serait arrivée à la conclusion que l'étape 2 du procédé d'Apotex est un équivalent chimique manifeste des revendications pertinentes de Bayer. Selon lui, les deux procédés comportent l'élimination de HCl accompagnée de la formation d'un noyau pipérazinyle lié par une liaison covalente à un noyau benzénique. À son avis, les positions des atomes d'hydrogène et de chlore qui sont éliminés durant la réaction constituent la seule différence qui distingue ces deux procédés. Dans l'étape 2 du procédé d'Apotex, les positions occupées par les atomes d'hydrogène et de chlore sont l'inverse de celles qu'occupent ces mêmes atomes sur chaque réactif; c'est donc pour cette raison qu'il faut faire réagir un composé aniline avec une bis(2-chloroéthyl)amine protégée. M. Overman estime que les positions relatives des atomes de chlore et d'hydrogène sur chaque réactif ne constituent pas un élément crucial, car ces atomes seront éliminés durant la réaction (paragraphes 23 à 26 de l'affidavit du 5 août 2002; paragraphes 52 et 53 de l'affidavit du 11 décembre 2002).
[74] Lors du contre-interrogatoire, M. Overman a également affirmé que le procédé d'Apotex et le procédé de Bayer sont des procédés bimoléculaires qui comportent, l'un et l'autre, une étape intermoléculaire cinétiquement déterminante, même si le procédé d'Apotex comporte, en plus, une autre étape intra-moléculaire. M. Overman a défini une étape cinétiquement déterminante comme l'étape, dans une série d'étapes, qui est l'étape la plus lente et qui, en conséquence, détermine la cinétique du procédé global (D. d., vol. XIII, onglet 25, p. 2891 et 2912, questions 85, 86 et 171).
[75] M. Wuest partage l'opinion de M. Overman, selon laquelle le procédé d'Apotex est un équivalent chimique manifeste du procédé de Bayer. Voici ce qu'affirmait M. Wuest aux paragraphes 19 à 22 de son affidavit souscrit le 5 septembre 2002 :
[traduction] À mon avis, le procédé d'Apotex présente une complexité additionnelle ne comportant aucun avantage apparent, lorsqu'on le compare au procédé de Bayer servant à produire de la ciprofloxacine. Par exemple, à l'étape 2 du procédé d'Apotex, un noyau pipérazine protégé est introduit dans la molécule et ce noyau protégé est conservé tout au cours du procédé jusqu'à ce qu'il y ait déprotection à l'étape 6, tandis que dans le procédé de Bayer, on utilise une pipérazine non protégée et aucune déprotection n'est nécessaire...
L'addition d'une telle complexité au procédé ne comporte, à mon avis, aucun avantage apparent (comme rendement amélioré, pureté accrue, etc.). Par exemple, on pourrait introduire un noyau pipérazinyle en utilisant de la pipérazine que l'on peut facilement se procurer auprès d'un certain nombre de sources commerciales. Il n'y a, à mon avis, aucun avantage particulier à construire le noyau pipérazinyle comme à l'étape 2 du procédé d'Apotex.
Au paragraphe 25 de son affidavit, M. Wuest décrit les similarités des procédés de Bayer et d'Apotex :
[traduction] À mon avis, une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine en février 1987 aurait compris et conclu que le procédé de Bayer et l'étape 2 du procédé d'Apotex sont similaires, car ils introduisent tous les deux un noyau pipérazinyle dans la structure. En particulier, le procédé de Bayer et l'étape 2 du procédé d'Apotex comportent, l'un et l'autre, l'élimination de HCl suivie de la formation d'un noyau pipérazinyle relié par une liaison covalente à un noyau benzénique à la même position. De plus, les deux procédés font intervenir une substitution nucléophile. Dans les deux cas, un atome d'azote agit comme nucléophile et un atome de chlore est remplacé par substitution. Lorsqu'on compare les deux procédés ci-dessus, on constate que la position relative, sur chaque réactif, des atomes qui seront éliminés (c.-à-d. les atomes de chlore et d'hydrogène) durant la réaction n'est pas un élément crucial.
Une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine en février 1987 aurait compris qu'un noyau pipérazinyle pouvait être incorporé dans la structure chimique d'un composé, grâce à une réaction de substitution comme celle utilisée à l'étape 2 du procédé d'Apotex et au N,N-bis(2-chloroéthyl)acétamide comme produit de départ, soit le même composé utilisé aux étapes 1 et 2 du procédé d'Apotex. Se reporter, par exemple, au brevet espagnol 539,112 auquel le public avait accès avant février 1987...
[76] En réponse aux déclarations de M. McClelland, le témoin expert d'Apotex, au sujet des différences qui distinguent les deux réactions de substitution nucléophile, M. Overman, au paragraphe 52 de son affidavit du 11 décembre 2002, affirme que les deux réactions sont des équivalents chimiques manifestes et que les différences entre ces deux réactions ne sont que des « détails relatifs au mécanisme » :
[traduction] ... [Une] personne possédant une connaissance ordinaire du domaine est hautement qualifiée et posséderait plus de connaissances qu'une personne qui aurait simplement consulté des manuels comme l'a fait M. McClelland. Cette personne possédant une connaissance ordinaire du domaine comprendrait rapidement que les deux réactions de substitution, bien que différentes en raison de détails relatifs au mécanisme, sont en fait très semblables et peuvent être considérées comme équivalentes en ce qui concerne l'addition du noyau pipérazine sur la molécule de ciprofloxacine.
[77] Nous nous sommes reportés plus haut à un extrait du contre-interrogatoire de M. Wuest pour les besoins de l'interprétation du brevet, mais il serait utile de s'y reporter de nouveau ici afin de tirer une conclusion relativement à « l'équivalence chimique manifeste » :
[traduction]
149 Q. ... Je vous demande si l'expression « substitution aromatique nucléophile » est une bonne description de ce qui se passe lorsqu'on fait réagir le 6-FQA avec la pipérazine. S'agit-il d'une substitution aromatique nucléophile?
R. Il s'agit d'une substitution aromatique parce qu'un groupe qui sert comme groupe nucléofuge est déplacé lors d'une réaction avec un nucléophile, qu'une nouvelle liaison est formée avec le nucléophile et que la liaison avec le nucléofuge est brisée.
Si vous voulez considérer les détails, alors je conviens avec vous qu'il serait plus précis de qualifier cette réaction, dont le groupe nucléofuge est lié à un noyau aromatique, de substitution aromatique nucléophile, pour la distinguer, par exemple, d'une substitution aliphatique nucléophile. Néanmoins, ces deux réactions sont des réactions de substitution nucléophile.
150 Q. Mettons l'aliphatique de côté. Décririez-vous la réaction du 6-FQA avec la pipérazine de substitution aliphatique nucléophile?
R. Non, on ne pourrait la décrire ainsi.
151 Q. Donc, mettons cela de côté. Je crois que nous sommes d'accord que « substitution aromatique nucléophile » constitue , pour une personne du métier, une bonne description de la réaction du 6-FQA avec la pipérazine. Indépendamment des autres descriptions qu'on pourrait lui donner, cette façon de décrire la réaction est exacte, n'est-ce pas?
R. Il s'agit d'une description exacte, mais je ne sais pas au juste ce que vous voulez dire par « bonne description » . Cela dépend, je crois, du contexte auquel cette description s'applique.
Si je comprends bien, il est question ici de méthodes permettant de construire des molécules et non d'une analyse minutieuse du mécanisme de ces procédés jusque dans leurs détails les plus fins.
152 Q. J'employais le qualificatif « bonne » uniquement dans le sens que, si une personne du métier disait à James Wuest : « La réaction du 6-FQA avec la pipérazine est une substitution aromatique nucléophile » , cette description serait une bonne description.
R. Cette description serait, tout comme « substitution nucléophile « , une bonne description. [Non souligné dans l'original]
(D. d., vol. XII, onglet 24, p. 2680 aux p. 70 à 72, questions 149 à 152)
2. Argumentation et preuve d'Apotex
[78] Sur la question des équivalents chimiques manifestes, Apotex fait valoir que l'étape 2 de son procédé de préparation de la ciprofloxacine n'est pas un équivalent chimique manifeste du procédé de Bayer. Apotex soutient que le procédé de Bayer « n'introduit pas un noyau pipérazine sur une aniline substituée » comme l'a déclaré M. Wuest, mais fait plutôt réagir une pipérazine déjà intacte avec le 6-FQA, une quinolone, grâce à une réaction de substitution aromatique nucléophile (SNAr),pour obtenir de la ciprofloxacine. Selon Apotex, le procédé de Bayer comporte une réaction au cours de laquelle une liaison N-H sur la pipérazine et une liaison Cl-C au carbone C-7 sur le 6-FQA sont rompues, une nouvelle liaison reliant le N sur la pipérazine et le carbone C-7 sur le 6-FQA est formée et une mole de HCl est libérée, et la présence d'un groupe (C=0) en C-4 sur le 6-FQA active le carbone C-7, ce qui permet à cette réaction de se dérouler.
[79] Apotex souligne que son procédé n'utilise aucun des réactifs et ne fait appel à aucune des réactions et à aucun des mécanismes réactionnels décrits dans le brevet 067, et que les deux réactions procèdent différemment et à une position différente et entraînent la formation de liaisons différentes. Apotex fait valoir que, contrairement au procédé de Bayer, l'étape 2 du procédé d'Apotex intervient à un azote déjà lié à l'aniline et non à un azote de la pipérazine. Contrairement au procédé de Bayer, qui peut se dérouler grâce à la présence d'un groupe carbonyle en C-4 sur le 6-FQA qui active le carbone C-7 de la quinolone, l'aniline, dans l'étape 2 du procédé d'Apotex, ne porte aucun « groupe activant » parce qu'il fait appel à un ensemble de réactions chimiques différentes (c.-à-d. des réactions de substitution aliphatique nucléophile). Apotex cite le témoignage de M. McClelland aux paragraphes 53 et 54 de l'affidavit souscrit le 18 octobre 2002, qui établit que, si Apotex tentait d'utiliser la réaction de substitution aromatique nucléophile revendiquée dans le procédé de Bayer au lieu de la réaction de substitution aliphatique nucléophile, l'étape 2 du procédé d'Apotex ne fonctionnerait pas.
[80] Apotex soutient également que, même s'il était possible de supposer la présence, sur le carbone C-7, de « nucléofuges » différents, tels que des groupes fluoro, bromo ou tosylate, qui seraient éliminés durant la réaction de substitution aromatique nucléophile, ou l'utilisation de groupes protecteurs sur la pipérazine, la personne du métier comprendrait que la réaction de substitution aromatique nucléophile doit faire intervenir la pipérazine et une 6-fluoro-1-cyclopropylquinolone portant un groupe nucléofuge en C-7 et un groupe activant en C-4. Apotex fait valoir qu'étant donné l'importance primordiale accordée à l'intermédiaire 6-FQA dans le brevet 067, une personne du métier comprendrait qu'elle ne pourrait guère faire autrement que d'utiliser le 6-FQA dans le procédé. Voici les éléments de preuve sur lesquels repose cette argumentation.
[81] Témoignant pour le compte d'Apotex, M. McClelland affirme, au paragraphe 51 de son affidavit du 18 octobre 2002, que l'étape 2 du procédé d'Apotex n'est pas un équivalent chimique manifeste du procédé de Bayer. Il affirme, au paragraphe 48, que le procédé de Bayer comporte la substitution d'une pipérazine à la position 7 d'une 4-quinolone pour obtenir la ciprofloxacine, tandis que le procédé d'Apotex comporte l'élaboration de la pipérazine sur un 2-fluoro-4-nitrobenzène, suivie de quatre autres étapes pour obtenir la ciprofloxacine. Aux paragraphe 43 à 48 et 51, il compare les procédés d'Apotex et de Bayer de la façon suivante (on notera que substitution alkylique nucléophile est une autre façon de désigner une réaction de substitution aliphatique nucléophile) :
[traduction] Je compare ici l'étape unique du procédé d'Apotex où la pipérazine est introduite, c'est-à-dire l'étape 2, et l'étape unique du procédé de la « revendication 8 et de la revendication 14 » . À mon avis, une personne du métier qui ferait cette comparaison arriverait à la conclusion que l'étape d'Apotex n'accomplit pas essentiellement la même fonction d'une manière essentiellement identique. Apotex ne substitue pas une pipérazine sur une 4-quinolone. Elle ne substitue même pas une pipérazine. La réaction qui intervient à l'étape 2 du procédé d'Apotex permet en fait d'élaborer le noyau pipérazine.
... Le procédé décrit dans le brevet 067 fait appel à un réactif comportant un noyau pipérazine intact, qui est substitué en position C-7 sur la 4-quinolone complètement formée. Le procédé d'Apotex comporte d'abord l'utilisation d'un composé dont l'azote, qui deviendra l'un des atomes d'azote du noyau pipérazine, est déjà lié au noyau benzénique. La réaction qui intervient permet en fait d'élaborer le noyau pipérazine, en créant deux nouvelles liaisons dans ce noyau. Dans le procédé d'Apotex, ni le produit de départ ni le produit final de l'étape 2 ne sont des quinolones.
...
Une personne du métier reconnaîtrait également que les réactions assurant l'introduction de la pipérazine ne sont pas équivalentes. La réaction décrite dans les revendications 1 et 10 est une substitution aromatique nucléophile, représentée par le sigle SNAr. La réaction qui intervient à l'étape 2 du procédé d'Apotex est une substitution alkylique nucléophile, représentée par le sigle SN2 (réaction qui, en fait, procède deux fois). Il s'agit de réactions différentes qui sont traitées comme telles dans les ouvrages de référence classiques - voir pièce 10, en particulier la discussion au bas de la page 499 : « Même si cette réaction (substitution aromatique nucléophile) semble être identique à une réaction SN1 ou à une réaction SN2, elle est très différente » .
Même si les deux réactions tombent dans la catégorie « substitution nucléophile » , elles ne procèdent pas de la même façon. Cette différence a une incidence importante en ce qui concerne le moment où la pipérazine est introduite au cours de la séquence globale du processus de synthèse.
En particulier, le groupe pipérazine ne peut être introduit à l'étape du procédé d'Apotex à l'aide de la réaction décrite dans les revendications 1 et 10. J'illustre cette affirmation ci-après. Pour appliquer les revendications 1 et 10 au début du procédé d'Apotex, il faut faire appel à une réaction dans laquelle la pipérazine (ou une pipérazine protégée) déplace un nucléofuge, comme un groupe chloro, se trouvant sur le carbone adjacent au fluor sur le noyau benzénique. Une telle réaction ne fonctionne pas (comme on le montre dans la pièce 11 accompagnant le présent affidavit). Le fait que la pipérazine peut être introduite à cette étape grâce à une substitution alkylique nucléophile constitue une autre raison pour laquelle une personne du métier arriverait à la conclusion que le procédé d'Apotex n'accomplit pas essentiellement la même fonction d'une manière essentiellement identique. Afin d'être utilisé à une étape où le procédé breveté ne fonctionne pas, le procédé d'Apotex doit fonctionner d'une façon différente.
...
Je conclus donc qu'une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine n'arriverait pas à la conclusion que la variante, c'est-à-dire le procédé d'Apotex, fonctionnait manifestement d'une manière identique au procédé de la revendication 1 et de la revendication 10. De plus, une personne du métier arriverait à la conclusion que même l'étape du procédé d'Apotex au cours de laquelle la pipérazine est élaborée n'accomplissait pas essentiellement la même fonction d'une manière essentiellement identique. Dans le procédé d'Apotex, on élabore la pipérazine; dans le procédé des revendications 1 et 10, on utilise une pipérazine intacte. Les deux réactions sont différentes. En raison de cette différence, le procédé d'Apotex peut fonctionner dès le début, ce que la réaction de la revendication 1 et de la revendication 10 ne permet pas de faire. Pour ces raisons, j'estime que le procédé d'Apotex n'est pas un équivalent chimique manifeste du procédé des revendications 1 et 10.
[82] En réponse aux affirmations faites par M. Overman et M. Wuest dans leurs affidavits, M. McClelland précise ce qui suit aux paragraphes 54 et 55 de son affidavit souscrit le 18 octobre 2002 :
[traduction] ... M. Wuest et M. Overman ignorent également le fait que les deux réactions fonctionnent de manière différente. Le procédé des revendications 8 et 14 est une substitution aromatique nucléophile, tandis que l'étape 2 est une substitution alkylique nucléophile. Ces deux procédés sont qualifiés de substitution nucléophile, mais ils sont des réactions différentes et fonctionnent de manière différente. Cette différence de fonctionnement comporte une conséquence importante : le procédé de la revendication 8 et de la revendication 14 ne peut être réalisé à l'étape du procédé d'Apotex.
M. Wuest (W25) [paragraphe 25 de l'affidavit de M. Wuest] déclare que « la position relative, sur chaque réactif, des atomes qui seront éliminés (c.-à-d. les atomes de chlore et d'hydrogène) durant la réaction n'est pas un élément crucial » . Une déclaration très semblable apparaît dans O25 [paragraphe 25 de l'affidavit de M. Overman]. Je ne suis pas d'accord. La position relative de ces atomes est un élément crucial du procédé d'Apotex. Si on permutait la position de ces atomes dans le procédé de la revendication 1 et de la revendication 10, le procédé ne fonctionnerait pas.
[83] En ce qui concerne les différences qui distinguent une réaction de substitution aromatique d'une réaction de substitution aliphatique, M. McClelland a affirmé ce qui suit au paragraphe 73 de l'affidavit souscrit le 18 octobre 2002 :
[traduction] La réaction illustrée à l'étape 2 [du procédé d'Apotex] comporte une substitution nucléophile « aliphatique » (le terme « aliphatique » sert à décrire la classe de composés contenant des chaînes alkyliques, qui sont distincts des composés aromatiques), au cours de laquelle un dérivé de l'aniline (le nucléophile) réagit avec un halogénure d'alkyle. L'halogénure d'alkyle est, en fait, un de la bis-(chloroalkyl)amine ( « bis » indiquant ici qu'il y a deux unités alkyliques) qui réagit deux fois avec l'aniline pour donner un noyau pipérazine. Il y a lieu de souligner que ce procédé de substitution nucléophile aliphatique est un type de réaction complètement différent de la réaction de substitution nucléophile aromatique dont il a été question plus tôt. Par exemple, aucune « activation » n'est nécessaire lors de la réaction de substitution nucléophile aliphatique.
[84] M. McClelland a également affirmé ce qui suit au paragraphe 104 de l'affidavit souscrit le 10 janvier 2003 :
[traduction] Je ne suis pas d'accord avec M. Overman lorsqu'il dit qu'une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine comprendrait rapidement qu'une substitution aromatique nucléophile et une substitution aliphatique nucléophile sont des « réactions très semblables » . Une personne du métier reconnaîtrait ces réactions différentes. Le fait que ces deux réactions comportent des mécanismes différents constitue un indice. Ces différents mécanismes signifient que les deux réactions ont des exigences fort différentes en ce qui concerne la nature des groupes que les deux réactifs doivent et ne doivent pas porter pour que ces réactions puissent se dérouler. Ces deux réactions ne peuvent donc être utilisées de manière interchangeable. M. Overman n'aborde pas ce point dans l'un ou l'autre de ses affidavits.
[85] Au paragraphe 61 de son affidavit du 18 octobre 2002, M. Meth-Cohn envisage les types d'équivalents manifestes qui seraient visés par les revendications du brevet 067 :
[traduction] ... Une personne possédant une connaissant ordinaire du domaine comprendrait ces revendications telles qu'elles ont été rédigées, c'est-à-dire qu'elles visent le composé ciprofloxacine qui a été préparé par réaction de la pipérazine avec l'intermédiaire 6-FQA. En ce qui concerne les types d'équivalents chimiques manifestes que mentionnent les revendications, ces équivalents comprendraient différents nucléofuges en position 7 (par exemple des groupes fluoro, bromo ou tosylate) sur le 6-FQA ou l'utilisation de groupes protecteurs sur la pipérazine ou le groupe 3-carboxyle (-CO2R) sur l'intermédiaire 6-FQA (par exemple, un groupe acétyle (CH3CO) sur la pipérazine ou un ester éthylique de l'acide (CO2CH2CH3)). Cependant, dans chaque cas, une personne possédant une connaissance ordinaire du domaine comprendrait que la pipérazine réagirait avec la 6-fluoro-1-cyclopropylquinolone. Étant donné l'importance primordiale accordée à l'intermédiaire 6-FQA, cette personne ne pourrait guère faire autrement qu'utiliser ce composé.
3. Conclusion
[86] M. McClelland maintient catégoriquement qu'il y a une différence considérable entre une réaction de substitution aromatique nucléophile et une réaction de substitution aliphatique nucléophile. M. Overman est d'accord en fait pour dire qu'il y a une différence, mais il voudrait en diminuer l'importance en affirmant que cette différence ne porte que sur des « détails relatifs au mécanisme » . J'accorde de l'importance à la concordance des témoignages selon lesquels il y a une différence; de plus, j'estime que cette différence est importante, pour les raisons suivantes.
[87] L'étape 2 du procédé d'Apotex et le procédé de Bayer font appel, l'une et l'autre, à des réactions de substitution nucléophile, mais il a été démontré que même les ouvrages de référence classiques traitent les réactions de substitution aromatique nucléophile et les réactions de substitution aliphatique nucléophile comme des réactions différentes. Fait encore plus important, il a été démontré que la réaction de substitution aromatique nucléophile utilisée dans le procédé de Bayer et la réaction de substitution aliphatique nucléophile utilisée dans le procédé d'Apotex fonctionnent de manière essentiellement différente. L'étape 2 du procédé d'Apotex comporte une réaction de substitution aliphatique nucléophile; le terme « aliphatique » sert à décrire la classe de composés contenant des chaînes alkyliques, qui sont distincts des composés aromatiques. Dans cette réaction de substitution aliphatique nucléophile, un dérivé de l'aniline (le nucléophile) réagit avec un halogénure d'alkyle. Cet halogénure d'alkyle réagit deux fois avec l'aniline pour donner un noyau pipérazine. Une personne du métier comprend que cette réaction est totalement différente de la réaction de substitution aromatique nucléophile utilisée dans le procédé de Bayer. Les deux réactions ont des exigences fort différentes en ce qui concerne la nature des groupes que les deux réactifs doivent et ne doivent pas porter pour que ces réactions puissent procéder. La présence d'un groupe carbonyle en position C-4 sur le 6-FQA dans le procédé de Bayer, par exemple, active le carbone C-7, ce qui permet à la réaction de substitution aromatique nucléophile de se dérouler; sans ce groupe carbonyle, la réaction ne pourrait se dérouler. Par contre, il a été démontré qu'aucune activation n'est nécessaire dans le cas de la réaction de substitution aliphatique nucléophile.
[88] Pour les raisons que je viens d'exposer, j'estime que Bayer n'a pas démontré que la réaction de substitution aliphatique nucléophile accomplit essentiellement la même fonction d'une manière essentiellement identique pour obtenir essentiellement le même résultat que la réaction de substitution aromatique nucléophile des revendications 8(1) et 14(10) du brevet 067. Donc, en appliquant la notion d'équivalence mentionnée dans l'arrêt Free World, j'estime que la preuve établit que la réaction de substitution aliphatique nucléophile utilisée à l'étape 2 du procédé d'Apotex n'est pas un équivalent chimique manifeste de la réaction de substitution aromatique utilisée dans le procédé de Bayer décrit aux revendications 8(1) et 14(10) du brevet 067.
[89] Par conséquent, je conclus que Bayer n'a pas démontré que l'allégation de non-contrefaçon d'Apotex n'est pas fondée.
« D.R. Campbell »
Juge
OTTAWA
Traduction certifiée conforme
___________________________
Richard Jacques, LL.L.
| ANNEXE I |
| 1. Un procédé permettant de préparer un acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4dihydro-4-oxo-7-pipérazinoquinoléine-3-carboxylique, présentant la formule générale : |
| ou un sel ou un hydrate dudit acide, dans lequel |
| R est un hydrogène, un méthyle, un éthyle ou un B-hydroxyéthyle, comportant, |
| (a) la réaction de l'acide 7-chloro-l-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylique, présentant la formule |
| dans lequel |
| R1 est un atome d'hydrogène, |
| avec la pipérazine ou un dérivé de la pipérazine présentant la formule générale  |
Bayer AG et Bayer Inc. c. Apotex Inc.
Dossier : T-877-02
Bayer AG et Bayer Inc.c. Apotex Inc.
Dossier : T-877-02
8. Un acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-pipérazino-
quinoléine-3-carboxylique présentant la formule I, défini dans la revendication 1, ou un sel ou un hydrate dudit acide acceptable du point de vue pharmaceutique, préparé grâce à un procédé conforme au procédé décrit dans la revendication 1, ou un équivalent chimique manifeste dudit acide.
...
10. Un procédé permettant de préparer l'acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-
dihydro-4-oxo-7-pipérazinoquinoléine-3-carboxylique, comportant la réaction de l'acide 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylique avec la pipérazine.
11. Un procédé, conforme à celui décrit dans la revendication 10, dans lequel
l'acide 7-chloro-1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoléine-3-carboxylique est obtenu par cyclisation du 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylate d'éthyle, par réaction avec l'hydrure de sodium dans le dioxane anhydre.
12. Un procédé, conforme à celui décrit dans la revendication 11, dans lequel le
2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl)-3-cyclopropylamino-acrylate d'éthyle est obtenu par réaction du 2-(2,4-dichloro-5-fluoro-benzoyl)-3-éthoxy-acrylate d'éthyle avec la cyclopropylamine.
...
14. Le composé acide 1-cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-pipérazino-
quinoléine-3-carboxylique, préparé par un procédé conforme à celui décrit dans la revendication 10, 11 ou 12, ou un équivalent chimique manifeste dudit composé.
ANNEXE II
Témoins experts de Bayer
M. Larry Overman
M. Overman a obtenu son doctorat à l'Université du Wisconsin en 1969 et est devenu membre du corps professoral de l'Université de la Californie, à Irvine, en 1971, où il est actuellement professeur distingué de chimie. Ses travaux de recherche portent surtout sur la mise au point de réactions et de stratégies nouvelles dans le domaine de la synthèse organique de produits naturels et de l'élaboration de nouveaux médicaments, plus particulièrement dans le domaine de la mise au point de nouvelles réactions de cyclisation permettant de préparer des composés hétérocycliques. Pendant de nombreuses années, ses travaux de recherche ont surtout porté sur l'élaboration de nouvelles réactions de cyclisation permettant de préparer des composés hétérocycliques.
M. James Wuest
M. Wuest a obtenu son Ph.D. en chimie organique en 1973 à l'Université Harvard. Il a enseigné la chimie à Harvard et est actuellement professeur de chimie à l'Université de Montréal. Il effectue actuellement d'importantes recherches et publie de nombreux articles sur la synthèse de produits organiques, plus particulièrement sur la conception, la synthèse, la structure et les réactions des composés organiques. Il a également effectué une somme considérable de travaux dans le domaine de la chimie des produits hétérocycliques.
Témoins experts d'Apotex
M. Robert McClelland
M. McClelland a obtenu son Ph.D. en chimie en 1969 à l'Université de Toronto, où il est membre du corps professoral depuis 1973. Il est un expert en chimie des mécanismes organiques et bio-organiques, plus particulièrement dans le domaine des réactions de substitution et d'addition nucléophiles, ainsi qu'en chimie médicinale, en particulier en ce qui a trait aux propriétés des médicaments hétérocycliques et à la synthèse de nouveaux analogues de ces médicaments.
M. Otto Meth-Cohn
Le Dr Meth-Cohn a obtenu son Ph.D. en 1961 et un D.Sc en 1976 à l'Université de Salford, en Angleterre, et est actuellement professeur de chimie à l'Institut de pharmacie et de chimie de l'Université de Sunderland. Il effectue, depuis plus de 40 ans, des travaux de recherche sur la chimie des produits hétérocycliques et a publié de nombreux articles dans ce domaine ainsi que dans le domaine de la synthèse des quinoléines.
COUR FÉDÉRALE
AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER
DOSSIER : T-877-02
INTITULÉ : Bayer AG et Bayer Inc. c. Apotex Inc.
et le ministre de la Santé nationale et du Bien-être social
LIEU ET DATE Vancouver (C.-B.), 8, 9, 10, 15 et 16 décembre 2003
DE L'AUDIENCE : et
Toronto (Ontario), 26 janvier 2004
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
ET ORDONNANCE : LE JUGE D. R. CAMPBELL
DATE DE L'ORDONNANCE
ET DES MOTIFS : Le lundi 2 février 2004
COMPARUTIONS :
Neil R. Belmore/Ken Clark POUR LES DEMANDERESSES
H.B. Radomski/Richard Naiberg POUR LES DÉFENDEURS
Rick Tuzi
AVOCATS INSCRITS AU DOSSIER :
Gowling Lafleur Henderson LLP POUR LES DEMANDERESSES
Toronto (Ontario)
Goodmans LLP, Toronto (Ontario) POUR LES DÉFENDEURS
Ivor M. Hughes, Thornhill (Ontario)
COUR FÉDÉRALE
Date : 20040202
Dossier : T-877-02
ENTRE :
BAYER AG et BAYER INC.
demanderesses
et
APOTEX INC.
et
LE MINISTRE DE LA SANTÉ NATIONALE
ET DU BIEN-ÊTRE SOCIAL
défendeurs
MOTIFS DE L'ORDONNANCE
et ORDONNANCE